Thực hiện chỉ đạo của Bộ Chính trị, tháng 2/1965, Quân ủy và Bộ Chỉ huy Miền quyết định mở chiến dịch Phước Long - Đồng Xoài. Chiến dịch được triển khai trên diện rộng bao gồm nhiều tỉnh, nhưng hướng chính là Phước Long, Bình Long vì địch ở đây không mạnh và là địa bàn quan trọng nối liền Tây Nguyên với Campuchia, có nhiều đường giao thông chiến lược, có phong trào du kích mạnh. Mục đích của chiến dịch nhằm tiêu diệt một bộ phận sinh lực quân tinh nhuệ của địch, kết hợp với phá hệ thống ấp chiến lược, đưa phong trào địa phương lên cao, mở rộng căn cứ, hành lang và phong trào cách mạng dọc biên giới Campuchia. Đây là chiến dịch lớn đầu tiên trên chiến trường B2 được diễn ra trên địa bàn Bình Long - Phước Long.
Để đảm bảo thắng lợi, Tỉnh ủy Bình Long - Phước Long đã có nghị quyết lãnh đạo nhân dân và lực lượng vũ trang hai tỉnh đem hết sức mình phục vụ chiến dịch, đồng thời tranh thủ sức mạnh của quân chủ lực, kết hợp chặt chẽ với tấn công chính trị và binh vận, phát huy nội lực của ba thứ quân, ba mũi giáp công của địa phương để đẩy mạnh phong trào đánh phá ấp chiến lược, giành dân, mở rộng vùng giải phóng, ra sức xây dựng lực lượng chính trị, vũ trang nhanh chóng lớn mạnh theo kịp tình hình của chiến trường.
Ở Bình Long, Tỉnh ủy đã củng cố, tăng cường các huyện ủy và các đội mũi công tác, củng cố các chi bộ Đảng ở cơ sở, trực tiếp lãnh đạo các địa phương tham gia phục vụ chiến dịch. Riêng nhân dân vùng An Khương, An Quý đã đóng góp cho cách mạng 100 tấn lúa gạo, hàng ngàn lượt người đi dân công chiến trường, được Bộ Chỉ huy Miền tặng thưởng Huân chương Chiến công giải phóng hạng 2.
Ở Phước Long, chiến trường trọng điểm của hướng chính chiến dịch. Tỉnh ủy vừa lãnh đạo phong trào địa phương, vừa tập trung lãnh đạo quân dân phục vụ chiến dịch. Nhân dân Phước Long đã tích cực đóng góp sức người, sức của, đặc biệt về lương thực, thực phẩm. Chỉ trong thời gian ngắn, nhân dân ở Đồng Xoài, Bù Nho, Phú Riềng, Thuận Lợi và các ấp chiến lược, dinh điền được giải phóng đã giúp thu mua và đóng góp hàng trăm tấn gạo. Đồng bào dân tộc ở các sóc Bom Bo, Bù Tung, Điên R'bang… ngày đêm giã gạo phục vụ kịp thời cho tiền tuyến. Bài ca "Tiếng chày trên sóc Bom Bo" của nhạc sĩ Xuân Hồng đã ra đời từ đây và mãi mãi sống với thời gian.
Đêm 10/5/1965, mở màn chiến dịch, quân ta đánh vào thị xã và tiểu khu quân sự Phước Long, chiếm một số mục tiêu và diệt gọn chi khu Phước Bình. Sau một ngày chiến đấu, quân ta làm chủ một vùng rộng lớn xung quanh thị xã Phước Long, phá 19 ấp chiến lược, giải phóng 20.000 công nhân cao su.
Sang đợt II của chiến dịch, đêm 9 rạng ngày 10/6/1965, ta nổ súng tiến công chi khu Đồng Xoài, làm chủ phần lớn chi khu. Liên tiếp ngày 10 và 11/6/1965, các đơn vị chủ lực của ta chặn đánh các đơn vị địch đổ bộ bằng máy bay, trong đó có Tiểu đoàn 52 biệt động quân, Tiểu đoàn dù số 7 và 1 đại đội của Sư đoàn 5, gây cho chúng nhiều thiệt hại. Ở Đồng Xoài, các đội công tác đã phát động công nhân kêu gọi một trung đội dân vệ, một cảnh sát ra hàng và nộp cho cách mạng 44 khẩu súng.
Để phối hợp với chiến trường Phước Long, lực lượng vũ trang Bình Long cùng chủ lực Miền chặn đánh viện quân ngụy từ Bình Dương lên Nha Bích, từ Chơn Thành lên Suối Cát, diệt nhiều tên. Vận động nhân dân phối hợp với du kích đắp mô, làm chướng ngại vật trên đường 14 A Lộc Ninh - Bù Đốp, đánh sập Cầu Trắng không cho địch tiếp ứng Bù Đốp. Phá đường, đánh sập cầu Suối Cát, không cho địch đi tiếp ứng Đồng Xoài - Phước Long.
Sau thất bại ở Đồng Xoài, liên tiếp 4 ngày (từ 12 đến 15/6/1965), giặc Mỹ và tay sai đã cho nhiều lượt máy bay đến ném bom và điên cuồng bắn phá bừa bãi vào đồn điền Thuận Lợi và Phú Riềng, giết hại 350 thường dân vô tội, thiêu hủy hàng ngàn ngôi nhà khiến nhân dân phải sống trong cảnh màn trời chiếu đất. Từ cuối tháng 6 và đầu tháng 7/1965, nhân dân trong tỉnh đã tích cực tham gia phong trào vận động cứu tế cho Phú Riềng, Thuận Lợi. Nhiều thanh niên hăng hái tòng quân để trả thù cho nhân dân bị sát hại. Nhân dân lập bia căm thù tại đồn điền Thuận Lợi và hiện nay ở Phú Riềng hàng năm đồng bào tổ chức giỗ tập thể để mãi mãi nhớ mối thù này.
Vào đợt III, ngày 15/7/1965, quân chủ lực của ta tiến công Bù Đốp, địch hoảng sợ rút khỏi cứ điểm Bù Gia Mập. Một mảng Tây Bắc Phước Long giáp biên giới Campuchia được giải phóng.
Kết thúc chiến dịch Phước Long - Đồng Xoài, 64 ngày đêm quyết liệt, bộ đội chủ lực và địa phương đã tiêu diệt gần 4.500 tên địch (có 73 cố vấn Mỹ), bắn hạ 31 máy bay và phá hủy nhiều phương tiện chiến tranh của chúng. Hàng loạt hệ thống ấp chiến lược, dinh điền của địch bị phá rã, mở ra vùng giải phóng rộng lớn (58 ấp ở Bình Long, 21 ấp và 6 khu tập trung ở Phước Long).
Thắng lợi của chiến dịch Phước Long - Đồng Xoài có ý nghĩa to lớn, chứng tỏ ta có khả năng đánh thẳng vào hệ thống tiểu khu, chi khu của địch, khả năng kết hợp tốt giữa chiến trường chính và chiến trường phối hợp, giữa tấn công và nổi dậy… Nó đã tạo thêm thế mới, lực mới, góp phần cùng cả miền Nam đánh bại chiến lược "Chiến tranh đặc biệt" của Mỹ - ngụy.